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Biomedicina y biología molecular

¿Se pueden hacer células a la carta?

Ya es posible transformar un tipo de células adultas directamente en otro, como por ejemplo fibroblastos en neuronas. La estrategia para hacerlo se denomina reprogramación celular directa y, de momento, sólo unos pocos equipos científicos del mundo trabajan en ella. Aunque todavía en pañales, esta investigación tiene claro su propósito: producir células a la carta con fines terapéuticos.

Patricia Morén | 11 de mayo de 2010

Foto: Krystian

Los científicos han encontrado distintas vías para convertir unas células en otras, es decir, métodos para llevar a cabo reprogramación celular. El investigador japonés Shinya Yamanaka fue el primero en transformar células de la piel en células pluripotenciales (es decir, células con la misma capacidad de las células madre embrionarias para convertirse en cualquier otra célula). Con su logro, las llamadas células IPS, constató que algunas células adultas especializadas podían convertirse en células similares a las embrionarias y que, a partir de estas, se podían generar células adultas distintas. Por tanto, con esta estrategia quedaban resueltos los problemas éticos que para algunos suscitaba la investigación con células madre procedentes de embriones humanos.

Algunos científicos, sin embargo, han ido más allá, y ahora trabajan en la reprogramación celular directa: conseguir que células adultas se conviertan en otras células adultas sin tener que pasar por el paso intermedio de convertirlas en equivalentes celulares embrionarios. Thomas Graf, que coordina el Programa de Diferenciación y Cáncer en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, es uno de los pioneros en este campo. Hasta el momento ha conseguido reprogramar diferentes células de ratones: células mieloides en células eritroides, células T linfáticas en macrófagos y en células dendríticas, y fibroblastos en macrófagos.

Aunque ninguno de estos tipos celulares tiene aún utilidad terapéutica, los experimentos ayudarán a entender los mecanismos básicos de la diferenciación y la reprogramación celular. "Podemos convertir directamente una célula adulta diferenciada en otra diferenciada. Esto quiere decir que [la célula] es muy plástica y, si se mira así, cualquiera de los 250 diferentes tipos de células especializadas que tenemos se pueden convertir en una célula madre. Pero tenemos que ver si lo que hemos encontrado es excepcional o generalizable", explica Graf.

Reprogramación directa

Para llevar a cabo reprogramación directa, en el interior de la célula se expresa de forma artificial un tipo de proteína llamada ‘factor de transcripción’. Estas proteínas determinan el fenotipo de una célula activando o desactivando determinados genes, y pueden convertir una célula en otra. Para introducir un factor de transcripción en un células se utilizan virus modificados. El proceso de reprogramar una célula tarda entre tres y cinco días. Sin embargo, una vez se convierte en otro, el nuevo tipo celular permanece estable, incluso en ausencia del factor de transcripción, explica Graf.

La reprogramación celular directa podría tener interés terapéutico en el futuro Aunque las aplicaciones médicas de la reprogramación celular aún quedan muy lejos, en la literatura científica ya empieza a haber trabajos que apoyan la utilidad de esta nueva estrategia. En uno de estos trabajos, publicado en la revista Nature, investigadores de la Universidad de Harvard (Estados Unidos) han conseguido reprogramar células centroacinares del páncreas y convertirlas en células beta productoras de insulina en ratones. Para ello utilizaron una mezcla de factores de transcripción y, como resultado, disminuyeron los síntomas de la diabetes en los ratones. En otro trabajo, también publicado en Nature, un grupo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) ha logrado obtener neuronas a partir de fibroblastos en cultivo.

Futuro incierto

Graf admite que, a corto plazo, continuará la hegemonía de la investigación con células IPS. Desarrollar la reprogramación celular directa es más complicado que llevar a cabo experimentos con células IPS, que, además, son células que se pueden expandir o modificar, lo que supone una ventaja para los laboratorios que trabajan con ellas. Actualmente sólo hay unos 20 grupos de investigación de todo el mundo que trabajen en reprogramación celular directa, frente a unos 500 que se dedican a la reprogramación con IPS, en parte "por una cuestión técnica e histórica, pero el balance podría cambiar", según Graf.

De hecho, el programa de investigación de Graf se acaba de reforzar con el fichaje de Maria Pia Cosma como jefe de grupo e investigadora senior. Cosma proviene del Telethon Institute of Genetics and Medecine (TIGEM) de Nápoles y ha centrado su investigación en reprogramación con células IPS y ha descubierto la importancia de la vía de señalización Wnt en este proceso. El tándem Graf-Cosma convierte el CRG en uno de los centros más potentes en la investigación con células madre en Europa.

FUTURAS APLICACIONES Parece ser, pues, que la reprogramación celular directa podría tener un gran interés terapéutico en el futuro. El grupo de Graf también ha puesto en marcha otra línea de investigación en un tipo de tumores del sistema linfático, los linfomas, para transformar las células malignas en macrófagos no malignos. Sin embargo, esta potencial vía terapéutica "también tardará años en desarrollarse", advierte Graf.

Entre las aplicaciones más prometedoras de las células IPS está la posibilidad de hacer estudios con células derivadas de pacientes para identificar el origen de ciertas enfermedades degenerativas, como el Parkinson. Con los modelos animales actuales es imposible replicar completamente los tipos celulares y su comportamiento.

Uno de los contras de la reprogramación celular es que, de aplicarse con finalidad terapéutica, las células IPS podrían inducir cáncer debido a su potencial proliferativo. Es por ello que los científicos ya están investigando diferentes métodos que minimicen este riesgo. En el caso de la reprogramación celular directa los riesgos son mucho menores porque no se generan células con este potencial. Sin embargo, se modifican con un virus (normalmente un retrovirus), de manera que el peligro también existe, expone Graf.

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